2024年1月18日，复旦大学脑科学研究院/脑科学前沿科学中心马兰院士团队在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上在线发表题为“Targeting mitochondrial dynamics of morphine-responsive dopaminergic neurons ameliorates opiate withdrawal（靶向吗啡响应的多巴胺能神经元集群线粒体动力学可改善阿片戒断）”的研究论文（https://www.jci.org/articles/view/171995）。首次从线粒体稳态角度，解析了腹侧被盖区（VTA）吗啡激活的多巴胺能神经元集群在负性强化中的作用及分子和细胞机制。研究发现了线粒体分裂抑制剂Mdivi-1或线粒体融合基因Mfn1的过表达阻断多巴胺神经元在吗啡长期给药后的线粒体碎片化，并缓解多巴胺神经元可塑性的病理改变，削弱吗啡负性强化和镇痛耐受的副作用。研究从新的角度解析了吗啡负性强化的神经基础，并为吗啡药物依赖提供了新的干预手段和靶标。

 阿片类镇痛药长期使用后会产生耐受，并在戒断时产生躯体症状和负性情绪，这些副作用极大地限制了阿片类药物的临床使用。本文从吗啡激活的VTA多巴胺能神经元集群切入，探讨阿片类药物负性强化的机制。研究发现吗啡递增剂量给药使VTA吗啡激活的多巴胺神经元集群过度氧化应激。对该集群的单细胞转录组测序发现，线粒体呼吸链，线粒体结构以及氧化还原酶等与线粒体稳态相关的信号通路在吗啡递增剂量给药后发生改变。靶向线粒体的GCaMP信号在体记录发现吗啡神经元集群线粒体钙转运下调，并且VTA神经元的线粒体呼吸氧耗量下调。进一步研究发现，多巴胺神经元树突线粒体碎片化增加并且线粒体融合基因Mfn1 mRNA表达在吗啡递增剂量给药戒断后持续下调。在多巴胺能神经元集群过表达Mfn1，在雄性和雌性小鼠上均能够缓解慢性吗啡戒断引起的戒断症状，以及厌恶和焦虑等负性情绪。给予线粒体分裂抑制剂Mdivi-1治疗，也能够减轻吗啡给药引起的VTA线粒体呼吸链受损，多巴胺能神经元多集群的活性下调及线粒体碎片化，进而缓解吗啡戒断诱发的戒断症状和负性情绪，缓解长期戒断后的药物渴求。此外，作者研究发现Mdivi-1还有效缓解了吗啡长期使用导致的镇痛耐受。

 这项研究揭示了脑内多巴胺系统线粒体功能障碍是阿片药物长期使用导致负性强化的重要细胞机制，提示线粒体动力学是阿片类药物使用障碍治疗的新靶标，线粒体药物在阿片成瘾治疗中的具有重要的转化价值。

 靶向吗啡应答的多巴胺能神经元集群线粒体稳态改善阿片戒断的机制示意图

 复旦大学脑科学研究院/脑科学前沿科学中心江长优副研究员为本文的第一作者，马兰院士、王菲菲教授和江长优副研究员为共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市科委启明星项目和教委晨光计划等的支持。