慢性痛严重危害人类身心健康，具有发病率高、病程长且反复发作、迁延难治的特征，已成为具有高价格标签的医疗问题。临床上，慢性疼痛患者常伴有情感障碍，提示脑的高级神经活动参与慢性痛的发展。越来越多的证据显示，慢性痛条件下，神经活动改变最明显的并不是传统意义上的“疼痛矩阵”，而是那些与情感、动机相关的脑网络。今天，我们对慢性痛的理解不再是单纯的感觉功能障碍，而是复杂的神经精神障碍，表现为感觉和情绪紊乱综合征。焦虑和抑郁已成为降低镇痛药疗效和阻碍慢性痛恢复的重要因素，揭示慢性痛和抑郁共病的神经环路机制对慢性痛及其共病的治疗意义重大。

复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室张玉秋和刘本龙团队合作在中脑皮层多巴胺环路介导慢性痛和抑郁共病的神经环路研究中取得重要进展。研究成果于2026年6月11日以 “Receptor and cell-type-specific mechanisms in mesocortical dopamine circuits gate chronic pain and comorbid anxiodepression”（中脑皮质多巴胺环路不同受体和细胞类群分别调控慢性痛的感觉和焦虑/抑郁情绪） 为题在线发表在 Neuron（神经元）杂志。

中脑腹侧被盖区（VTA）是脑内多巴胺能投射的重要来源之一，近年来的研究发现，VTA多巴胺能神经元及其投射环路的形态和功能改变直接影响病理性疼痛的发展和转归，以及慢性痛引起的情绪障碍。深部脑刺激VTA可有效治疗慢性难治性头痛和药物抵抗性抑郁。然而，中脑多巴胺系统是如何调控慢性疼痛和情绪紊乱呢？为回答这一问题，研究团队采用眶下神经慢性压迫（CION）方法构建了三叉神经病理性痛小鼠模型，发现三叉神经损伤后小鼠展现出持续性触诱发痛，并于2-3周后出现明显的焦虑和抑郁样行为表型。在慢性痛共病焦虑和抑郁条件下VTA多巴胺神经元放电活性显著下降，特别是投射到眶额叶皮层（OFC）的多巴胺能神经元。与此相对应，OFC脑区多巴胺释放明显减少，VTA-OFC通路呈现典型的“低多巴胺状态（hypodopaminergic state）”。值得注意的是，当研究人员利用光遗传学方法增强从VTA到OFC的多巴胺释放后，小鼠的疼痛敏感性明显下降，焦虑和抑郁样行为也得到明显改善。这一结果表明，纠正VTA-OFC通路上的低多巴胺状态能够同时改善触诱发痛和焦虑/抑郁样情绪。相反，在正常小鼠采用化学遗传学方法抑制VTA-OFC多巴胺通路可直接诱发痛觉敏化和焦虑/抑郁样行为。这些结果提示，VTA-OFC多巴胺通路的功能减退可能是慢性疼痛与情感障碍共病的关键驱动因素，该通路是同时改善慢性痛两类症状的潜在治疗靶点。

研究者进一步发现，OFC表达多巴胺D1样受体（D1R)和D2样(D2R)受体的神经元在空间分布上有明显分离，提示这群突触后神经元在介导慢性痛及其抑郁共病中可能承担不同的功能。当研究人员选择性激活OFC内D1受体阳性的兴奋性神经元时，显著改善由三叉神经病理性痛导致的焦虑和抑郁样行为，但触诱发痛未能得到明显缓解。相反，激活OFC内Ｄ2受体阳性的兴奋性神经元明显缓解小鼠的触诱发痛，但对其共病的焦虑和抑郁样表型无影响。这些结果揭示了慢性痛与抑郁共病中“感觉-情绪分离调控”的突触后机制，为精准干预提供了受体/细胞特异性调控位点。  

研究者对OFC内D1和D2阳性神经元的传出投射也进行了示踪和功能操控，证明这两群神经元分别通过OFC‒背外侧被盖核（LDTg）投射和OFC-基底外侧杏仁核（BLA）投射介导抗抑郁和镇痛效应。

这项研究不仅从环路、受体及其下游投射三个维度系统解析了慢性疼痛与焦虑和抑郁共病的神经基础，更为“共病”概念提供了一个可解构、可操控、可靶向的功能分离模型。未来，通过靶向特定亚型的多巴胺受体、特定神经元群体和特定神经环路，有望实现对慢性痛的感觉和情绪障碍的精准干预。

复旦大学脑科学研究院博士生蔡雅奇为本论文第一作者，复旦大学张玉秋和刘本龙为论文的共同通讯作者，课题组侯心宇、王国宏、苌玥、张智哲、石天乐为该研究作出重要贡献。该研究得到国家自然科学基金委和科技部重大研究计划项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.05.012