一种基因的缺失，为何会让胎儿的大脑发育严重受阻，甚至危及生命？复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室、脑科学前沿科学中心禹永春团队联合多家单位，通过大脑皮层SMPD4基因缺陷的雪貂模型，成功揭示了这种罕见神经发育障碍的细胞与分子机制。2026年7月2日相关研究成果以“SMPD4 deficiency disrupts indirect neurogenesis and neuronal migration in gyrencephalic cortex”为题发表于国际权威神经病学期刊《Brain》。

为什么大脑皮层要"长褶皱"？

人类大脑最引人注目的特征之一，就是布满沟回的褶皱表面。这并非偶然的形态——正是这种精巧的折叠方式，让有限的颅腔空间容纳下远超光滑脑面的皮层面积，支撑起人类高度发达的认知功能、语言能力与精细运动控制。皮层沟回的形成，依赖神经干细胞在正确的时间、位置，以恰当的速度增殖分化出数量充足、类型多样的神经元，再让这些神经元精准迁移、各就各位。这一过程中任何环节的紊乱，都可能导致沟回简化、脑回过少（无脑回畸形）等严重的皮层发育异常，进而引发癫痫、智力障碍等后果。因此，弄清是什么在调控皮层折叠，一直是脑科学领域的核心问题之一。

一个"矛盾"的难题

SMPD4基因的变异会导致人类患上一种严重的神经发育障碍，患儿常表现为小头畸形、大脑沟回简化（脑发育不全）、癫痫、肌张力异常，部分患儿甚至在胎儿期或出生后不久夭折。然而奇怪的是，科学家此前在小鼠身上敲除同样的基因，却几乎看不到大脑皮层的异常，只是出现了小脑的部分损伤。人和小鼠之间的这种巨大反差，长期困扰着研究者：究竟是因为SMPD4在两个物种中的功能本身发生了演化分歧，还是因为小鼠光滑的大脑结构本就无法模拟人类复杂的脑发育过程？

用"会长脑回"的雪貂破解谜题

与小鼠不同，雪貂拥有和人类相似的“沟回型”大脑——表面布满褶皱和沟回，皮层中还存在丰富的外基底放射状胶质细胞（oRG）和发达的皮层下脑室下区，这些正是驱动皮层扩张与折叠的关键细胞基础，在小鼠脑内几乎缺失。研究团队利用子宫内电转联合CRISPR/Cas9基因编辑技术，在胚胎期雪貂脑内精准敲除了Smpd4基因，并对出生后不同阶段的脑组织进行了系统分析。

结果令人振奋：SMPD4缺陷的雪貂大脑成功再现了人类患者的核心特征——脑沟回简化、皮层变薄。这证明雪貂是研究此类疾病更为理想、更贴近人类的动物模型。

出生后第 16 天发育中雪貂大脑皮层的冠状切面。靶向 SMPD4 基因、共表达绿色荧光蛋白（绿色）的 CRISPR/Cas9 载体，于胚胎第 34 天通过子宫内电转染技术导入左侧大脑半球；未进行电转染的半球作为内部对照。细胞核DAPI（红色）。经电转染处理的大脑半球脑回形成显著减少，说明 SMPD4 基因是大脑皮层褶皱形成的必需基因。

团队进一步发现，SMPD4缺失后，负责“生产”神经元的关键细胞——中间前体细胞（IP）数量大幅减少，其增殖能力显著下降，细胞分裂周期明显延长。深入机制分析显示，这一系列缺陷背后存在一条环环相扣的致病链条：SMPD4缺失的祖细胞在分裂时，包裹遗传物质的核膜首先出现皱缩、断裂，核膜结构的破坏进而导致细胞分裂的"方向盘"——纺锤体定向失灵，紊乱的分裂方向直接影响细胞命运走向；与此同时，细胞感知外界信号的"天线"——初级纤毛也明显变短，损害了细胞增殖与分化所依赖的信号通路。更为直接的后果发生在神经元迁移阶段：新生神经元本应沿着固定路径迁移到大脑皮层的正确层次，但缺失SMPD4后，许多神经元方向紊乱、行进迟缓，最终"滞留"在错误的皮层深处，未能抵达其应有的功能位置。

SMPD4基因突变导致患者脑回简化（左侧MRI对比）。研究团队通过子宫内电转联合CRISPR/Cas9技术，在具有沟回结构的雪貂大脑中敲除Smpd4基因，成功再现人类脑回简化表型，并揭示了Tbr2⁺中间前体细胞减少与神经元径向迁移障碍这两大细胞机制，确立了雪貂作为研究SMPD4相关皮层畸形的转化医学模型。

研究团队还对近3万个单细胞进行了转录组测序，发现SMPD4缺失广泛扰乱了与脑回简化、小头畸形、发育迟缓、癫痫等临床表型相关的一大批已知致病基因的表达，为疾病的分子网络提供了直接证据。

意义：为罕见病研究打开新窗口

这项研究不仅首次在与人类更接近的沟回型脑模型中重现了SMPD4相关疾病的关键特征，还系统揭示了“核膜—细胞分裂—纤毛—神经元迁移”这一致病链条，回答了困扰领域多年的物种差异之谜：小鼠脑发育对SMPD4缺失“免疫”，很可能正是因为它天生缺乏支撑皮层折叠所需的丰富中间前体细胞与外基底放射状胶质细胞储备，而这恰是人类与雪貂共有、小鼠所欠缺的进化优势。这一发现从反面印证了中间前体细胞对皮层沟回形成的不可替代性。

更重要的是，该雪貂模型今后有望成为筛选治疗策略、验证候选药物的重要平台，为这类目前尚无有效疗法的罕见脑发育疾病家庭带来新的希望。

论文第一作者为复旦大学脑科学研究院博士生王晨曦。该工作得到科技部、国家自然科学基金委等项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awag236