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王菲菲/马兰课题组揭示中脑-边缘多巴胺系统应激适应的分子调控机制

中脑腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area, VTA)多巴胺能神经元调控情绪和动机行为,其功能下调介导急慢性应激引起的行为改变以及情绪障碍。然而介导急性应激对多巴胺神经元功能调控的机制仍不明确。

复旦大学基础医学院/脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室王菲菲/马兰教授课题组揭示了VTA多巴胺能神经元中O-GlcNAc糖基化及STAT3 Ser727磷酸化相互制衡,调控急性应激引起的神经活动和行为变化。该研究以“Counterbalancing O-GlcNAcylation and STAT3 Phosphorylation in Ventral Tegmental Area Dopaminergic Neurons Mediates Behavioral Adaptations to Acute Restraint Stress(VTA多巴胺能神经元O-GlcNAc糖基化及STAT3 Ser727磷酸化相互制衡,调控急性应激引起的行为改变)”为题,于2025年7月21日在线发表在《Advanced Science》期刊上。

研究者通过对小鼠VTA多组学联合分析及染色质免疫共沉淀技术,结合在体光纤记录和行为学等检测方法,揭示了急性束缚应激促进VTA多巴胺能神经元STAT3的Ser727磷酸化,抑制神经元活动和多巴胺释放,并引发焦虑样行为和对自然奖赏的寻求下降。于此同时,急性应激增加多巴胺神经元STAT3蛋白的O-GlcNAc糖基化。通过调控多巴胺神经元中O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc糖苷酶(OGA)表达,邻位连接实验检测蛋白互作等手段,研究者发现OGT与STAT3结合,并拮抗其Ser727磷酸化,缓解急性束缚应激引起的多巴胺神经元功能及行为改变。此外,急性应激上调VTA多巴胺能神经元GABA受体亚基Gabbr2和Gabrb3的表达,这一转录调控依赖于STAT3的Ser727磷酸化,而上调O-GlcNAc糖基化则抑制该过程,提示其在调节多巴胺神经元局部抑制性信号转导方面的潜在作用。该研究揭示了O-GlcNAc糖基化作为“压力缓冲因子”,在VTA多巴胺能神经元中通过拮抗STAT3磷酸化,调控应激适应性的机制,为理解应激引起的情绪障碍及潜在干预途径提供了新的视角和理论依据。

复旦大学脑科学研究院博士研究生邵明朔、基础医学院硕士研究生吴仪、脑科学研究院博士研究生王海洋为论文共同第一作者,王菲菲教授为通讯作者。脑科学研究院江燕研究员,诸颖研究员,基础医学院刘星教授等参与协助课题指导。该研究获得STI2030重大项目、国家自然科学基金等项目的资助和支持。

原文链接:http://doi.org/10.1002/advs.202502701


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